Beta-talasemia: ¿todos los caminos conducen a una cura?

El 31 de agosto de 2018, se anunció en ClinicalTrials.gov un ensayo de fase 1–2 de una terapia de edición del genoma basada en CRISPR-Cas9 para pacientes con beta-talasemia . Este ensayo ha atraído mucha atención, en parte debido al entusiasmo científico bien publicitado en torno a la promesa de explorar esta eficiente tecnología de edición del genoma con fines terapéuticos. Para la beta-talasemia, en particular, esta oportunidad es importante porque el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TCMH) sigue siendo el único tratamiento que puede curar definitivamente esta enfermedad, pero no sin riesgos ni complicaciones. Este ensayo, junto con otros desarrollos recientes en el arsenal terapéutico, podría anunciar una revolución en el tratamiento de estos pacientes, moviendo el paisaje hacia la cura del paciente.

La beta-talasemia es un trastorno sanguíneo hereditario causado por mutaciones en el gen HBB que conduce a una disminución de los niveles de concentración de hemoglobina y anemia. Con una prevalencia mundial estimada de cerca de 300 000 casos, la beta-talasemia afecta con mayor frecuencia a las poblaciones de África, Asia, Oriente Medio y, en particular, el Mediterráneo. Aunque esos pacientes, en su mayoría niños, pueden presentar un amplio espectro de síntomas clínicos, más del 60% de ellos tienen una forma grave de la enfermedad que se manifiesta con retraso en el crecimiento y desarrollo del cuerpo, agrandamiento del bazo y el hígado, cráneo y huesos distorsionados y vida. – Amenaza de anemia. Como resultado, se necesitan frecuentes transfusiones de sangre y terapia de quelación de hierro, a menos que el HSCT sea una opción. Sin embargo, los donantes pareados para el TCMH pueden ser difíciles de conseguir.

De manera alentadora, décadas de esfuerzos de investigación científica y clínica están finalmente llevando a cambios inminentes en el panorama del tratamiento para la beta-talasemia. En particular, la naturaleza monogénica de la enfermedad lo convierte en un objetivo atractivo para el desarrollo de la terapia génica. Un enfoque es volver a introducir la variante normal del gen HBB en el sistema hematopoyético de los pacientes para restaurar la producción de hemoglobina. Tan sencillo como puede parecer el razonamiento, su implementación ha tardado cerca de una década en madurar desde el éxito de hacer que un paciente esté libre de transfusión durante 21 meses después del tratamiento, como se informó en un estudio realizado en Nature en 2010, a dos fases 1/2 ensayos publicados en elEl New England Journal of Medicine en abril de este año muestra una necesidad reducida o eliminada de transfusiones a largo plazo en 22 pacientes. Este hallazgo es notable porque, por primera vez, los pacientes con beta talasemia grave, que no tienen un donante hermano compatible, podrían tener una opción curativa. Cabe destacar que este procedimiento involucra muchos pasos con diferentes eficiencias que afectarán el nivel de restauración de hemoglobina en todo el cuerpo. Por lo tanto, no es sorprendente que la eficacia terapéutica parezca variar en pacientes con diferentes perfiles de mutación.

Un enfoque alternativo para eludir el gen HBB mutado podría ser revivir otra fuente de hemoglobina: la hemoglobina fetal. La producción de hemoglobina fetal generalmente solo ocurre en la infancia, y un gen llamado BCL11ASe encarga de reprimir esta producción en la edad adulta. Mediante la modificación de la expresión de este gen, la producción de hemoglobina fetal se puede desexpresar, y esta fue la razón detrás del recientemente anunciado ensayo basado en CRISPR. Dada la superioridad funcional de la hemoglobina fetal en su afinidad para unirse al oxígeno en comparación con la hemoglobina adulta, este enfoque es prometedor para mitigar efectivamente el efecto de la disminución de las concentraciones de hemoglobina, a pesar de las causas genéticas subyacentes. Queda por verse si este enfoque de edición del genoma es capaz de curar a los pacientes con beta talasemia que tienen un amplio espectro de síntomas clínicos, pero las expectativas en la comunidad de investigación son altas.

Paralelamente a las estrategias de terapia génica, también se están explorando enfoques farmacéuticos para aumentar la producción de hemoglobina fetal. Por ejemplo, en junio de este año, se informaron los resultados alentadores de los ensayos de fase 2 en curso que utilizan terapias con TGF-beta para tratar la beta-talasemia en el 23º Congreso de la Asociación Europea de Hematología. Aunque la justificación y los mecanismos de acción de tales terapias tienen quizás menos promesa teórica que el uso de una dosis única, la opción de terapia génica potencialmente curativa, aún podría hacer una contribución significativa a la calidad de vida de los pacientes con beta-talasemia, especialmente teniendo en cuenta los problemas prácticos relacionados con los requisitos técnicos, el costo y la disponibilidad regional de las terapias genéticas.

La beta-talasemia puede ser una enfermedad devastadora, pero los avances recientes en el desarrollo de tratamientos han sido sustanciales y, con esfuerzos continuos, el objetivo de curar a la mayoría de los pacientes podría estar al alcance en un futuro no muy lejano.

 

Artículo original, The Lancet Haematology

https://fundatal.files.wordpress.com/2018/10/piis2352302618301625.pdf

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Acerca de Adriana Justo

Arquitecta - Fundadora y Presidente de la Fundación Argentina de Talasemia FUNDATAL Cofundadora y Miembro del Comité Directivo de la Alianza Latina Miembro fundador de la Federación Argentina de Enfermedades Poco Frecuentes -FADEPOF- Traductora oficial de la Federación Internacional de Talasemia (TIF)
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